AC米兰官网生物制药用无血清培养基生产过程中的CIP清洗策略

　　AC米兰·(中文)官方网站-Milan brand在生物制药领域，细菌内毒素的控制是一条不可逾越的安全红线。其引发的热原反应不仅直接危及患者生命安全，也可能导致整个批次产品报废、临床研究失败乃至严重的监管后果。哺乳动物细胞培养基作为贯穿细胞生长与产物表达全过程的核心原料，其内在的细菌内毒素水平已成为影响下游药品安全性的关键因素之一。然而，培养基干粉生产工艺复杂——尤其是成分多样、物料粘附性强，使得生产设备，特别是结构精密且庞大的针磨系统，极易成为残留物累积与微生物滋生的“风险隐匿区”。传统的清洗方式是否足以彻底清除这些可能携带内毒素的残留？如何通过科学、可验证的清洗工艺，从源头上阻断交叉污染与内毒素引入的风险？

　　本文将深入探讨哺乳动物细胞培养基（干粉）生产的关键清洁环节——在线清洗（CIP）系统，并聚焦于最具挑战性的针磨系统的清洗科学与实践。我们将解析：在追求“合规洁净”的基础上，如何构建针对内毒素控制的强化清洗策略；以及赛普生物如何通过超越行业常规的清洗介质选择、全流程闭环的精细化管理与精准分级质控体系，从设备清洁这一源头起点，为生物制药企业筑牢产品安全与工艺稳定性的基石。

　　✔ 清洗液储罐：用于储存不同种类的清洗剂，如碱性清洗剂、酸性清洗剂、纯化水和注射水等

　　✔ 喷淋装置：用于罐体和管路的清洗，形成均匀的清洗膜；对于结构复杂的针磨系统，可能需要设计专用的旋转喷头或固定喷杆，以确保针棒区域能被完全覆盖。

　　使用常温或加温的水对设备内表面进行强力冲刷。作为清洗过程的第一步，其首要目标是高效移除绝大部分松散的、可溶性的工艺残留物，从而显著降低后续化学清洗阶段的污染物负荷，并提升整体清洗效率。清洗动力学研究表明，此阶段能够清除大部分（通常占可轻松移除残留物的主要部分）的可溶性污染物，为后续深度清洁奠定基础。对于针磨系统，此阶段旨在快速去除大部分松散粉末，防止其在后续步骤中结块。

　　使用碱性清洗剂（通常为0.5-2%的NaOH溶液）循环清洗。碱性条件可以皂化脂肪、溶解蛋白质，并对微生物有杀灭作用。此阶段温度通常控制在70-80°C，循环时间15-30分钟。这是清除针磨机内有机残留的关键步骤。

　　使用酸性清洗剂（如0.5-1.5%的硝酸或磷酸溶液）循环清洗。酸性条件可以溶解无机盐沉淀，并对某些碱性条件下不易去除的残留物有效。

　　使用纯化水或注射用水进行最终冲洗，直至冲洗水达到规定的电导率、pH值和总有机碳（TOC）标准。

　　根据需要，可以使用纯蒸汽、热水（85°C以上）或化学消毒剂（如过氧乙酸）进行消毒处理。

　　在制药行业，干净不仅仅是看起来干净，而是要通过科学数据证明。CIP验证通常包括以下内容：

　　采用棉签擦拭法对设备表面直接取样，检测残留物水平。这是最直接的验证方法。对于针磨机，必须精心选择最具挑战性的取样点，例如针棒根部、转子与定子的间隙以及机械密封附近。

　　检测最终冲洗水的pH、电导率、总有机碳（TOC）、微生物限度和细菌内毒素等指标。TOC检测因其高灵敏度而成为主流方法，通常要求TOC值低于500 ppb。

　　在实际生产条件下，连续三批生产后的CIP效果均符合预定标准，证明CIP系统的稳定性和可靠性。

　　在干粉培养基生产流程中，针磨系统是至关重要的粉碎和混合设备。它通过高速旋转的转子和定子上的针棒相互撞击、剪切，将培养基配方中不同性状物料粉碎成均匀细小的粉末。然而，这种精密的机械结构也使其成为了CIP过程中最具挑战性的环节之一。

　　物料特性：培养基粉末通常具有粘性，某些成分（如脂类、糖类）遇热或遇水可能熔融或板结，增加清洗难度。

　　哺乳动物细胞培养基干粉生产过程中，设备内表面可能残留多种污染物，主要包括：营养成分残留：如氨基酸、葡萄糖等； 无机盐结晶：如钙盐、镁盐等； 微量组分残留：如生长因子等； 微生物污染：如细菌、真菌等； 细菌内毒素：微生物死亡后释放的热原物质。残留污染物若清除不彻底，会导致批次间交叉污染，严重影响培养基质量和产品一致性。

　　✔ 清洗流体的动力学设计：必须确保清洗液能够穿透密集的针棒阵列，在所有内表面形成有效的湍流，实践表明，为实现可靠的清洁效果，清洗过程的雷诺数（Re）应持续大于3000 。这可能需要更高的泵压和精确的喷嘴设计，以产生足够的冲击力。针对针磨系统，清洗液的机械作用力是去除粘附性颗粒的关键。

　　✔ 温度与浓度的精准控制：碱洗温度需足够高以有效皂化，但过高可能导致某些糖类焦化或蛋白质变性，反而更难以清洗。清洗剂浓度也需优化，以在保证清洗效果的同时，避免对针磨机不锈钢材质造成腐蚀。

　　✔ 分段清洗与浸泡：对于残留严重的区域，有时需要采用脉冲式清洗或短暂的浸泡程序，让清洗剂有充分时间渗透和溶解顽固残留。

　　✔ 机械辅助与部分拆卸：尽管CIP旨在在线完成，但对于某些特定型号的针磨机或在进行清洗验证发现死角时，可能需要部分拆卸（如打开检修盖），配合手动或专用的工具进行辅助清洗，这通常作为周期性深度清洁的一部分。严格的清洁验证必须紧随其后。

　　✔ 关注密封与轴承区域：轴封和轴承部位是动态密封点，容易积聚物料且难以清洗，需要设计专门的冲洗回路，确保清洗液能够有效冲刷这些关键区域，防止微生物滋生。

　　赛普生物采用国际先进的细川密克朗UPZ160针磨系统进行干粉培养基的生产，从源头上保障产品性能的高度稳定与批次间一致性。

　　表面光洁度 (Ra值)：接触表面高度抛光（Ra ≤ 0.8μm或更低），以减少残留物吸附。

　　智能控制系统：量身定制智能化的CIP系统，集成PLC/SCADA，精确控制CIP流程每一步（阀门、流量/压力、浓度/温度、时间）。

　　取样点预留：设置取样阀，便于CIP后对淋洗水进行取样或进行表面擦拭取样。

　　针磨系统的在位清洗（CIP）终淋阶段，赛普生物选择超越行业常规的注射用水（WFI）终淋方案。这一“增本提质”的选择，可深度清除设备腔体缝隙的微量残留，杜绝交叉污染；能严苛管控细菌内毒素，从源头降低产品内毒素超标风险；更筑牢远超基础标准的纯净底线，保障下游生物制药、细胞培养等场景的工艺稳定性与安全性。在严格执行包含WFI终淋的CIP程序后，连续多个批次的清洁验证结果显示如下：

　　所有指标均大幅优于纯化水及企业内控标准，有力证明了CIP程序（特别是WFI终淋环节）的有效性。

　　依托全流程闭环管控的在位清洗（CIP）体系与精细化物料管理，赛普生物以“精准分级 + 极致质控”打造差异化培养基供应方案。不仅可提供内毒素≤0.25 EU/mL的稳定产品，助力注射用药物生产等场景，保障生产合规可靠；面向细胞治疗、高端科研，定制超低内毒素（≤0.10 EU/mL）培养基，减少内毒素对细胞活性的影响，助力实验精准与临床转化。无论规模化生产还是高端研究，我们均以科学级标准保障产品可追溯、高一致，选择我们即选择护航成果的品质保障。

　　基于物联网和人工智能的CIP系统可以实时监控清洗过程，自动调整参数，预测清洗效果，实现更高效、更可靠的清洗。例如，通过实时监测冲洗水的TOC或电导率，动态调整清洗时间。

　　开发环境友好的清洗剂，减少化学品使用量和废水排放，是CIP系统的重要发展方向。研究表明，某些生物酶清洗剂在特定条件下可以替代传统的化学清洗剂，对清除某些有机残留效果显著且更环保。

　　随着一次性设备在制药行业的应用增多，开发适用于一次性设备的CIP方案也成为研究热点。但对于针磨这类重型机械设备，一次性技术应用有限，其CIP的优化仍是主流。

　　通过优化清洗程序和回收利用最终阶段的冲洗水，可以显著减少CIP过程的用水量，最高可节约40%的用水。

　　在线清洗系统作为哺乳动物细胞培养基干粉生产过程中的关键环节，直接关系到产品质量和患者安全。而针磨系统作为核心加工设备，其清洗效果更是重中之重。通过理解其结构难点，设计科学的CIP程序，严格控制清洗参数，并进行全面的验证研究，才能有效攻克这一清洗难题，为高质量哺乳动物细胞培养基的生产提供坚实保障。 随着生物制药行业的快速发展，对培养基质量和一致性的要求越来越高，CIP技术也将继续演进，为行业提供更加高效、可靠、智能和环保的解决方案。

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　　烟台赛普生物技术有限公司（CelluPro，Ltd）是专业从事高品质哺乳动物细胞用无血清培养基开发、生产（代生产）和销售的现代化高新技术企业，已顺利通过ISO13485医疗器械体系、ISO9001质量管理体系、ISO22301业务连续性管理体系以及知识产权管理体系等多个体系的资质认证，可满足客户从早期开发到商业化生产各阶段的培养基加工及培养基代加工需求。

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